内容提要

　　美国FDA更新昂丹司琼可引起心律异常的安全性信息
美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新
EMA建议限制Multaq（决奈达隆）的使用
加拿大更新关于氯吡格雷与质子泵抑制剂合并使用的信息
EMA得出结论认为来那度胺的效益大于风险
加拿大警示促性腺激素释放激素激动剂在前列腺癌男性患者中的心脏病相关风险
加拿大决定恢复抑肽酶的使用

美国FDA更新昂丹司琼可引起心律异常的安全性信息

　　2011年9月15日，美国食品药品管理局（FDA）向公众更新了正在进行的关于止吐药昂丹司琼(盐酸昂丹司琼和仿制药)的安全性评估信息。昂丹司琼可能发生增加心电活动异常变化的风险，从而导致潜在的致命性的心率异常。
昂丹斯琼用于预防癌症患者放疗，化疗或手术引起的恶心呕吐；为5羟色胺受体拮抗剂类药物，通过阻断血清素（一种能导致恶心呕吐的体内物质）的作用起作用1。
心电活动的变化（心电图（ECG）QT间期延长）可导致异常的和潜在的致命性的心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）。具有发生扭转型心动过速特定风险的患者包括患有以下心脏病的患者，如先天性QT间期延长综合症的患者，具有血钾和血镁水平低下倾向的患者以及服用能引起QT间期延长药物的患者。
此前，FDA已注意到昂丹斯琼的心血管安全性方面的问题，提出昂丹斯琼可能引起QT间期延长，进而导致严重的、有时甚至致命性的心律失常－称为尖端扭转型室性心动过速。另外，已发表的医学文献中也有关于昂丹斯琼或氟哌啶醇引起QT间期延长的报告2－4。
昂丹斯琼的说明书已经包含了可能引起QT间期延长的信息。此次修订说明书包括增加对患有先天性QT间期延长综合症的患者禁止使用昂丹司琼的警告，因为此类患者具有发生尖端扭转型室性心动过速的特定风险。此外，还包括了关于对患有电解质异常（例如低钾血症或低镁血症）、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或服用能导致QT间期延长的合并用药的患者应进行心电图监测的建议。
FDA评估了所有可获得的信息，对昂丹斯琼的产品说明书做了上述临时变更。昂丹斯琼的生产企业葛兰素史克应FDA的要求正在开展一项深入的QT间期研究，以评估该药引起QT间期延长的可能性。这项研究预计将在2012年夏季出结果，在对更多的信息评估之后，说明书可能会做进一步修订。
参考资料：
1.National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine. PubMed Drug & Supplements Monograph Ondansetron. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a601209.html. Accessed September 10, 2011. 
2.Charbit et al. Droperidol and ondansetron-induced QT interval prolongation. Anesthesiology 2008; 109(2): 206-212. 
3.Charbit et al. Prolongation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment by droperidol or ondansetron. Anesthesiology 2005; 102(6): 1094-1100. 
4.Nathan et al. Implicationa of Anesthesia in Children with Long QT syndrome. Anesthesia and Analgesia 2011; 112(5): 1163-1168. 
（FDA网站）

美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新

　　2011年9月26日，美国食品和药物管理局（FDA）向公众发布信息称，关于含屈螺酮的避孕药有增加血栓潜在风险的问题，FDA尚未得出结论，但保持担忧。FDA已完成了两项2011年评价女性服用含屈螺酮避孕药的血栓风险研究的分析，这两项研究已在2011年5月31日的药品安全性通报中提到。FDA正继续分析一项独立的由FDA资助的研究，该研究评价了几个不同激素类避孕药使用者的血栓风险。FDA资助的这项研究的初步结果显示，与使用其他激素类避孕药的女性相比，使用含屈螺酮避孕药的女性发生血栓的风险增加了约1.5倍。
基于评价此类风险的6项已发表研究的相互矛盾的发现，以及FDA资助的研究的初步结果，FDA计划于2011年12月8日召开生殖健康药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会联席会议，来讨论含屈螺酮避孕药的风险和效益，特别是其血栓的风险。
FDA分析了6项已发表的评价使用含屈螺酮避孕药的女性发生血栓（静脉血栓栓塞，VTE）风险的流行病学研究。这些研究的结果相互矛盾。两项研究是应FDA或欧洲管理当局的要求而进行的上市后研究1,2，研究未发现含屈螺酮的避孕药与含左炔诺孕酮或其他黄体酮类避孕药发生血栓的风险有差异。然而，两项2009年发表的研究报告则显示，与服用含左炔诺孕酮避孕药的女性相比，服用含屈螺酮避孕药的女性发生VTE的风险增高1.5-2倍3,4。最近，两项发表在2011年《英国医学杂志》上的研究则显示，服用含屈螺酮避孕药的女性发生血栓的风险较服用含左炔诺孕酮避孕药的女性高2-3倍5,6。对于所有流行病学研究，都存在方法学上的问题，导致对这些相互矛盾的结果难于解释。FDA尚未就含屈螺酮避孕药的血栓风险得出结论，但仍对其潜在的风险增加保持担忧。
由FDA资助的这项流行病学研究旨在揭示包括左炔诺孕酮在内的若干不同激素类避孕产品和血栓发生的关联性，初步结果与2009年和2011年发表的4项研究结果一致。虽然FDA的评估还在进行，但其资助的这项研究的初步数据显示了使用含屈螺酮避孕药的女性较使用其他激素类避孕药的女性发生血栓的风险增加了约1.5倍的一致结果。更明确的说，如果服用其他激素类避孕药的女性中发生血栓的风险是每万人中约6例，则服用屈螺酮避孕药的女性的风险则是每万人中约10例。这项研究的完整的研究报告以及FDA对该研究的最终分析结果都将联席会上报告并进行讨论。
但是，FDA注意到现有的研究都只研究了服用含屈螺酮和0.03mg的炔雌醇（一种雌激素）的避孕药丸的女性发生VTE的风险，不包括服用其他屈螺酮联合更低剂量的雌激素（如0.02mg的炔雌醇）的药丸的女性发生VTE的风险。因此，目前报道的VTE风险是否适用于所有含屈螺酮的产品尚不明确。 
FDA提醒医疗专业人员：
●在向患者处方含屈螺酮口服避孕药前应根据其发生血栓（VTE）的风险权衡其风险和效益；
●基于目前关于含屈螺酮避孕药与含左炔诺孕酮避孕药的VTE风险比较的已知信息与患者进行商议；
●导致避孕药使用者发生VTE风险增加的因素包括吸烟，肥胖，VTE家族史，以及其他禁用复方口服避孕药的因素；
●目前的研究只评估了含3mg屈螺酮和0.03mg炔雌酮（一种雌激素）的产品导致血栓的风险，这些研究结果是否适用于其他含屈螺酮和更低剂量的雌激素（如0.02mg的炔雌醇）的产品并不清楚。
参考资料：
1.Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007; 110(3):587-93. 
2.Dinger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75:344-54. 
3.Lidegaard , Lkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339:b2890. 
4.Van Hylckama V, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJM, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339:b2921. 
5.Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, Jick SS. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011; 342:d2139. 
6.Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011; 342:d2151. 
（FDA网站）

EMA建议限制Multaq（决奈达隆）的使用

　　2011年9月22日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，抗心律失常药决奈达隆(商品名Multaq)的效益和风险比只在阵发性或持续性心房颤动的少量患者中是正向的，因此建议限制Multaq的使用。该药只可处方给成功进行心脏电复律后的阵发性或持续性房颤患者来维持窦性心律。由于Multaq会增加肝、肺和心血管不良事件的风险，因此只有在考虑过替代治疗方案后才可处方给患者。委员会还建议了其他一些能使风险最小化的措施以降低肝、肺及心血管系统损伤的风险。
建议目前正在使用Multaq的患者在下次预约治疗时，医生对其治疗进行评估。
Multaq（决奈达隆）是一种抗心律失常药物，在2009年被批准用于过去曾患心房颤动或现正患有非永久性房颤的成年患者。
对Multaq的综合效益和风险比的评估是从2011年1月开始的，原因是出现了几例患者使用该药后发生严重肝损伤的报告。在审查期间CHMP被告知，由于服用Multaq的患者中发现了严重的心血管副作用，如心血管病造成的死亡、中风和由于心血管疾病住院，临床试验PALLAS提前终止。PALLAS研究调查对比了Multaq和安慰剂在65岁以上患永久性房颤及具有几个危险因素的患者中的使用。虽然Multaq尚未批准用于这一患者群，但CHMP对 PALLAS的研究结果非常重视并扩大其评估范围，对该药心血管安全性的相关数据以及其他关于肺脏受损风险的可获得数据都进行了评估。
基于对现有可获得数据的评估，委员会得出结论认为，按照目前批准的说明书使用Multaq会导致肝、肺受损的风险增加。委员会还认为，在PALLAS的研究人群中所发现的心血管事件可能意味着一些非永久性房颤的患者发生心血管副作用的风险增加。
但是，委员会认为，对于诸如房颤这样的难治性疾病，存在一系列治疗的可获得性是非常重要的，而对于一些非永久性房颤的患者来说，Multaq仍然是一个有用的治疗选择。因此，CHMP认为如果进一步更新给医生和患者的信息，以使患者的肝、肺及心脏的损伤风险降到最小的情况下，Multaq在这些患者中的效益超过其风险。这些更新包括：
△Multaq应只限用于治疗已转复为窦性心律的阵发性或持续性房颤患者。该药将不再适用于房颤依然存在的患者。
△只有在已考虑过其他抗心律失常药物后，Multaq的治疗才能由专科医生开始并进行监测。
△Multaq不得用于永久性房颤、心脏衰竭或左心室收缩功能不全（心脏左侧受损）的患者。
△如果房颤复发，医生应考虑中断治疗。
△Multaq不得用于曾在使用另一种抗心律失常药胺碘酮后出现肝肺损伤的患者。
△应对服用Multaq的患者进行肝肺功能以及心律的定期监测。尤其应在治疗的最初几周时密切监测肝功能。
（EMA网站）

加拿大更新氯吡格雷与质子泵抑制剂合并使用的信息

　　2011年9月22日，加拿大卫生部向医疗专业人员和患者发布信息称，氯吡格雷（商品名Plavix）与质子泵抑制剂（PPIs）类药物合并用药的信息已经更新。新的证据显示虽然PPIs确实会与氯吡格雷发生相互作用，但是不同PPIs类药物降低氯吡格雷有效性的程度存在差异。
氯吡格雷是一种抗凝血处方药，用于血栓的预防，血栓能导致心脏病发作或中风，用于有心脏病史（心脏病发作或中风）的患者以预防新的心脏病事件的发生。PPIs是用于治疗胃灼热和胃溃疡的抗酸剂处方药。由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可发生的副作用，因此使用氯吡格雷的患者可能同时使用PPI以防止或减轻相关症状。
2009年更新的氯吡格雷药品说明书标明，使用氯吡格雷的患者不应使用任何PPIs类药物，因为有新的数据显示PPI可能降低氯吡格雷预防血栓的效果。此次更新是通过致医生信和致公众信的形式发布的。之后，新的研究发现，虽然PPIs的确与氯吡格雷相互作用，但是各种PPIs作用的程度并不相同：其中一些对氯吡格雷的影响较强，其他则没有。
氯吡格雷的说明书已经就与PPIs的合并使用进行了以下更新：
●应避免合并使用那些已知的对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的PPIs，如奥美拉唑。
●如果一个正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。
加拿大卫生部还提醒患者，正在使用氯吡格雷的应继续按处方使用。如果正考虑开始或已经开始使用PPI，应咨询医疗专业人员。对于胃溃疡和胃灼热存在PPIs的替代治疗。
（加拿大卫生部网站）

EMA得出结论认为来那度胺的效益大于风险

　　2011年9月23日，欧洲药品管理局(EMA)发布信息称，已经确认来那度胺（商品名：Revlimid）在其批准使用的患者群中的效益大于风险，但同时也警告医生关于该药引起新发癌症的风险。
来那度胺与地塞米松（一种抗炎药）联合用于治疗之前已接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤成年患者。
三项新的研究显示，同时接受来那度胺和其他联合治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中新发癌症的发病率增高。这三项研究显示，来那度胺治疗的患者中新发癌症的发病人数增加了四倍，包括实体瘤及血液和免疫系统的癌症。虽然这些研究并非在来那度胺的适应症患者中进行，但CHMP担心其研究结果也适用于批准的应用人群。
委员会评估了来那度胺在批准的人群中的效益和风险。委员会分析了所有关于其批准人群的新发癌症的可获得数据，包括来自研究的及上市后的数据。评估结论认为，在来那度胺的批准人群中确实观察到新发癌症（如皮肤癌和一些实体浸润瘤等）的风险。来那度胺治疗的患者中新发癌症的发病率是每100患者年中3.98例，而未使用来那度胺的患者中的发病率则只有1.38例（患者-年是指所有患者接受治疗的时间的总和）。
委员会得出结论认为，来那度胺的效益，尤其在提高存活率方面，仍然超过其风险，但是建议更新来那度胺的说明书，增加接受来那度胺治疗的新诊断的多发性骨髓癌的患者中新发癌症发病率升高4倍的数据信息，以及对医生关于新发癌症风险的警告和建议。同时，EMA也提醒医生，目前对来那度胺的效益和风险的评估只覆盖其被批准的人群；其结论并不适用于其对适应症外疾病用药的情况。
（EMA网站）

加拿大警示促性腺激素释放激素激动剂在前列腺癌男性患者中的心脏病相关风险

　　2011年9月8日，加拿大卫生部向医疗专业人员和患者发布信息称，使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂类处方药治疗前列腺癌的男性患者发生某些心脏病事件的风险可能增加,并已就此更新了GnRH激动剂类药品的说明书。
已经收到使用GnRH激动剂治疗前列腺癌的患者发生心力衰竭、中风和心脏疾病引起死亡的相关报告，但从科学文献中搜集的信息显示，这些风险的程度较低。
GnRH激动剂通过减少或抑制男性荷尔蒙（雄性激素，如睾丸素），从而导致前列腺肿瘤的收缩或前列腺癌生长的减慢而起作用。该治疗属于一种被称为雄激素剥夺疗法的范畴。
在选择一种恰当的前列腺治疗方法时，医生应权衡雄激素剥夺治疗的效益和GnRH激动剂的潜在的心血管风险，并同时考虑其他可能导致患者发生心脏病事件风险增加的附加因素。对使用GnRH激动剂的患者应监测可能提示心血管疾病发展的征候和症状，并根据目前的临床实践采取相应措施。
加拿大卫生部提醒正在服用GnRH类药物的患者，如果有心脏病或心脏机能紊乱的病史或对其前列腺癌的治疗有任何疑问，都应咨询医疗专业人员。如果患者患有糖尿病、心脏病、心脏病发作或中风病史，或具有任何心血管危险因素，如高血压、高胆固醇或吸烟，都应在开始GnRH激动剂治疗前告知医生。在咨询医疗专业人员前患者不可擅自停用GnRH激动剂类药物的使用。
（加拿大卫生部网站）

加拿大决定恢复抑肽酶的使用

　　2011年9月21日，加拿大卫生部发布信息称，已完成对心脏手术用药抑肽酶（商品名：Trasylol）安全性的综合评估，评估结论认为，抑肽酶用于加拿大批准的适应症其效益超过风险。在加拿大，抑肽酶被批准用于接受冠状动脉旁路移植术（CABG）（也被称为心脏搭桥手术）的患者。现有的证据并未显示该药在这些患者中的使用会增加死亡的风险。基于此次评估的结果，抑肽酶的生产商（拜耳医药）可恢复该药在加拿大的销售。
抑肽酶用于预防CABG手术过程中出现的威胁生命的失血。当患者具有发生心力衰竭甚至由于动脉栓塞而导致死亡的高风险时，会进行CABG手术以改善心脏的血流。抑肽酶能减少出血，从而无需输血或只需少量的输血，从而可降低患者发生并发症的风险。
抑肽酶是在一项研究抗纤维蛋白溶解药的血液保护效果的随机临床试验（BART）中止后，应加拿大卫生部的要求于2007年11月被暂停销售的。BART试验中止的原因是发现相比于使用其他两种用于减少失血的药物的患者，使用抑肽酶的患者的死亡率较高。BART纳入的是进行复杂心脏手术的高风险患者，而抑肽酶和其他两种药在这些患者中的使用并未获加拿大批准。
加拿大卫生部对所有证据进行了全面评估，其中包括对BART试验数据、其他临床试验数据、上市后研究，来自拜耳医药的信息以及由加拿大卫生召集的专家咨询小组关于抑肽酶的信息。评估结果如下：
●临床试验和上市后研究的证据仍显示，当抑肽酶按加拿大的批准适应症用药，即用于基础的CABG手术时，其效益大于风险。
●抑肽酶按批准适应症使用的临床试验数据未显示死亡风险增加。
●关于抑肽酶导致死亡风险增加的数据均来自于其在复杂的、高风险手术中的未获批准的使用，如心脏瓣膜的置换／修复。该风险的确切性质尚不清楚，需要进一步研究。
●至于BART试验，加拿大卫生部得出结论认为，该试验并非为比较抑肽酶和其他两种药的死亡风险（不管是CABG手术或是其他）而设计，因此其比较的结果并不可靠，而使用抑肽酶的患者中死亡率的增加可能只是偶然。
●对BART试验的评估揭示，抑肽酶延长凝血时间的某些方式与其他药物不同。如果此效应未被留意，可影响手术中对凝血的处理方式，从而增加血栓及死亡的风险。
加拿大卫生部已经和拜耳医药密切合作，采取新的安全性和风险的管理措施来处理评估中发现的相关信息。强有力的警示信息，黑框警告，已经加入了抑肽酶的产品说明书中，以强调抑肽酶只能用于被批准的适应症。医生应该注意到抑肽酶相比于其他药物对凝血时间的特定方式的影响，并附上处理凝血的推荐操作程序。另外，肾功能异常风险的警示内容叶加入了黑框警告中。
此外，加拿大卫生部还要求拜耳医药对抑肽酶在接受更加复杂的心脏手术的高风险患者中使用时的安全性和有效性开展进一步研究。
（加拿大卫生部网站）